Синдром гиперстимуляции яичников у доноров яйцеклеток и пациенток ЭКО, проходящих стимуляцию суперовуляции
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — одно из возможных последствий гормональной стимуляции суперовуляции. Стимуляцию проходит каждый донор яйцеклеток во время донорской программы, а также пациентки, которые проходят процедуру ЭКО с собственными яйцеклетками.
Что такое стимуляция суперовуляции? Для чего она нужна?
Каждый месячный цикл в яичниках здоровой женщины репродуктивного возраста растут до нескольких десятков фолликулов. Фолликул — это ооцит (яйцеклетка) в оболочке из соединительной и эпителиальной ткани. Фолликулы разделяют на 4 группы в зависимости от стадии их развития: примордиальный, первичный (преантральный), вторичный (антральный), третичный фолликул или Граафов пузырёк.
Примордиальные фолликулы — самые маленькие, их размер 0,05 мм. Они хранятся в белочной оболочке яичников, формируются в момент эмбрионального развития и к менопаузе почти полностью вырабатываются. К моменту полового созревания в яичниках женщины находятся около 300 тысяч примордиальных фолликулов. Часть примордиальных фолликулов распадается, не покидая белочную оболочку, часть покидает оболочку и начинает расти, превращаясь в первичные фолликулы. За этот процесс отвечает фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), вырабатываемый гипофизом. Первичные фолликулы продолжают развитие и становятся антральными фолликулами. При этом часть первичных фолликулов останавливается в развитии и не доходит до следующего этапа.
Размер антральных фолликулов от 0.5 до 2 мм. Их уже можно посчитать с помощью датчика УЗИ.
В стандартном месячном цикле из всех антральных фолликулов один (редко два) начинает доминировать, подавляя рост остальных. Дальше зрелый доминантный фолликул (Граафов пузырёк) разрывается, выпуская готовую к оплодотворению яйцеклетку. Этот процесс называется овуляцией. Выпустив яйцеклетку, этот фолликул образует жёлтое тело. Остальные антральные фолликулы подвергаются фолликулярной атрезии (разрушаются).
Стимуляция суперовуляции позволяет развиться всем или почти всем антральным фолликулам до нужного нам состояния зрелости яйцеклетки, при этом яйцеклетки извлекаются из фолликулов до разрыва. Чтобы фолликулы со зрелыми яйцеклетками не разорвались самопроизвольно, во время стимуляции донор колет препараты, направленные на сдерживание овуляции.
Во время пункции фолликулов врач с помощью длинной полой иглы под контролем УЗИ прокалывает каждый фолликул и забирает из него ооцит вместе с фолликулярной жидкостью, и так с каждым зрелым фолликулом.
Что такое синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)?
СГЯ — это возможное осложнение стимуляции суперовуляции, вызванное гиперответом организма на вводимые препараты: фолликулостимулирующие гормоны или триггер овуляции (препарат для окончательного созревания яйцеклеток, вводится на финальной стадии стимуляции), особенно если в качестве триггера используют гормон ХГЧ. (О других рисках донорства яйцеклеток можно прочитать в ЭТОЙ статье.)
Во время СГЯ увеличивается проницаемость сосудов, из них начинает свободно выходить жидкость, белки и электролиты, которые в норме удерживаются внутри. Из-за проницаемости сосудов уменьшается объем крови, и организм пытается восполнить водный баланс, задерживая еще больше воды. В зависимости от силы гиперответа организма на стимуляцию мы наблюдаем разный уровень потери жидкости сосудами и разную степень осложнений соответственно.
Формы СГЯ и их симптомы
При различной степени проницаемости сосудов можно наблюдать симптомы различных форм СГЯ: легкой, средней и тяжелой.
- При легкой форме СГЯ у женщины немного увеличивается объем талии, и появляется тяжесть внизу живота. Эти симптомы проходят сами в течение пары недель после пункции.
- При средней форме СГЯ заметна отечность, а также появляется тошнота и диарея, головная боль, сухость во рту, иногда рвота. Врач назначает медикаментозное лечение. Эта форма неприятна, но не представляет серьёзной угрозы и быстро проходит при своевременном лечении.
- При тяжелой форме СГЯ ярко выражен асцит — скопление жидкости в брюшной полости. Жидкость давит на органы, вызывает отдышку, боли. Возникает головокружение, тошнота и диарея. Анализы показывают резкое падение натрия и белка в крови и повышение уровня калия. Яичники могут быть увеличены до 12 см в диаметре. Возникает нарушение мочевыделительной функции почек. Из-за потери жидкости сосудами, сильно густеет кровь и растет риск тромботических осложнений. Забегая вперед, скажем, что СГЯ в этой форме не встречается у наших доноров и вообще маловероятен для доноров яйцеклеток.
Также различают ранний и поздний СГЯ.
- Ранний СГЯ развивается во время стимуляции или в течение первых 7 дней после пункции фолликулов и ассоциируется с введением препаратов, стимулирующих рост и созревание фолликулов.
- Поздний СГЯ как диагноз устанавливается при развитии синдрома на сроках более 7 дней после пункции фолликулов. Данный вариант СГЯ связывают с наступлением беременности, то есть он относится к пациентам ЭКО, но не к донорам яйцеклеток.
Кто в группе риска?
Теоретически СГЯ может развиться у любой женщины, проходящей стимуляцию суперовуляции. Наш организм — сложноустроенная система взаимодействия разных деталей, и точно предсказать его реакцию на стимуляцию невозможно, особенно если женщина проходит её впервые. Доказано, что для некоторых групп риск СГЯ будет выше.
- Молодые женщины с хорошим овариальным резервом и высоким уровнем АМГ.
- Женщины с низким индексом массы тела (ИМТ). Зависимость прослеживается в двух исследованиях (Danninger B. et al., 1996; Aramwit P. et al., 2008), но не установлена в 4-х других (Delvigne A. et al., 1993; Lee T. H. et al., 2008; Ashrafi M. et al., 2015; Sousa M. et al., 2015)
- Женщины с нарушениями овуляции и синдромом поликистозных яичников. (Swanton A. et al., 2010; Jayaprakasan K. et al., 2012; Sousa M. et al., 2015). Противопоказание к донорству яйцеклеток.
- Женщины с бесплодием неясного генеза. Противопоказание к донорству яйцеклеток.
- Женщины с количеством антральных фолликулов более 24. Этот показатель непосредственно связан с 1-м пунктом. (Jayaprakasan K. et al., 2012).
Как часто у наших доноров встречается СГЯ?
- СГЯ в легкой форме встречается приблизительно у 20% доноров, проходящих стимуляцию в IDEAS.
- СГЯ в средней форме встречается менее, чем у 1% наших доноров.
- СГЯ в тяжелой форме у наших доноров не встречается: за 10 лет работы и более 2000 проведенных донорских программ не было ни одного случая СГЯ в этой форме.
На многих сайтах вы найдёте статистику, что СГЯ в тяжёлой форме встречается примерно у 1% женщин, проходящих стимуляцию. После данной статистики сложно поверить, что в 2000 программ ни одна из девушек не получила это осложнение. Но этому есть объяснение: статистика в 1% относится к пациенткам ЭКО со своими яйцеклетками, а не к донорам. Врачи OLGA Clinic — Наталья Шпиллер и Светлана Мурашко ответили на наши вопросы и объяснили, почему доноры не сталкиваются с СГЯ в тяжёлой форме.
Верно ли утверждение, что риски СГЯ выше для пациенток ЭКО со своими яйцеклетками, чем для доноров яйцеклеток?
Наталья Шпиллер:
В некоторых случаях это так, в некоторых нет. На риски СГЯ влияют разные факторы.
- Уровень АМГ и количество антральных фолликулов. Чем выше оба показателя, тем выше риски СГЯ. И в основном в данной группе риска доноры, а не пациенты. Но пациентки с низким АМГ попадают под риски СГЯ по другой причине – длинные протоколы стимуляции.
- Длинный протокол стимуляции (для доноров 20 дней +/- 2 дня, для пациентов может доходить до 45 дней) чаще вызывает СГЯ, чем короткий протокол (12 дней +/- 2 дня). В основном доноры проходят короткие протоколы стимуляции. Пациентки с маленьким числом антральных фолликулов и низким АМГ как правило проходят длинные протоколы стимуляции.
- Риски СГЯ значительно повышаются, если эмбрион имплантируют в одном цикле со стимуляцией (между пункцией фолликулов и имплантацией проходит от 3 до 5 дней), и наступает беременность. Это главная причина возникновения СГЯ в тяжёлой форме. Как вы понимаете, доноры не попадают в эту группу риска.
Если вместо имплантации пятидневные эмбрионы витрифицируют (замораживают), откладывая перенос на пару месяцев, и при этом у донора и пациентки одинаковый уровень АМГ и протоколы стимуляции, то риски для них плюс-минус равны.
Женщины часто выбирают отсроченный перенос эмбриона, чтобы уменьшить риски СГЯ. Это стало возможным благодаря технологии быстрой заморозки эмбрионов — витрификации, после которой выживает больше эмбрионов, чем выживало, когда использовали медленную заморозку.
Эмбриолог Анна Гусарева рассказывает:
Примерно до 2015 года все морозили медленным способом, выживаемость на разных стадиях была разная. На стадии бластоцисты, на которой мы морозим сейчас (пятидневный эмбрион), она была в районе 75–80%. После внедрения метода витрификации постепенно все клиники перешли на него, т. к. выживаемость значительно выше — 95–98%.Когда выживаемость эмбрионов после разморозки была в районе 75%, женщины, у которых было мало доступных для переноса эмбрионов, не могли выбрать отсроченный перенос, так как был большой риск, что через 2 месяца переносить будет уже нечего. С витрификацией такой риск гораздо меньше, и многие пациентки выбирают эту опцию, чтобы дать организму восстановиться после стимуляции и пункции.
Почему беременность в одном цикле со стимуляцией повышает риски СГЯ?
Наталья Шпиллер:
Если после стимуляции и пункции не делают перенос эмбриона, то симптомы СГЯ проходят сами по себе до первой менструации. Для данной группы есть небольшой риск развития СГЯ в средней форме (для доноров в нашей клинике менее 1%), при которой донору или пациентке назначают медикаментозную терапию, чтобы негативные симптомы прошли быстрее.
Если перенос эмбриона осуществляется в одном цикле со стимуляцией и пункцией, и наступает беременность, то лёгкая и средняя формы СГЯ могут развиться до тяжёлой формы. Это происходит из-за гормональной перестройки организма во время беременности. В организме женщины начинает резко расти уровень ХГЧ, который также используют как триггер овуляции, и он растёт на протяжении трёх месяцев, не давая симптомам СГЯ пройти самостоятельно, иногда провоцируя развитие тяжёлой формы.
Чем отличаются протоколы стимуляции у доноров и пациентов?
Наталья Шпиллер:
Нет каких-то конкретных протоколов только для доноров или для пациентов, но есть нюансы. Доноры яйцеклеток — девушки до 32-34 лет с хорошим овариальным резервом, как правило, мы назначаем донорам короткий протокол стимуляции (12 +/-2 дня).
Наши пациентки ЭКО в большинстве имеют низкий овариальный резерв и плохое качество ооцитов, чтобы увеличить шансы на создание нескольких хороших эмбрионов, мы чаще назначаем пациенткам длинный протокол стимуляции. Длинный протокол помогает созреть большему количеству ооцитов. При этом женщина получает больше гормональных препаратов, и риски СГЯ для неё выше.
Что такое триггер овуляции?
Наталья Шпиллер:
Триггер овуляции — препарат, который вводится донору или пациентке за несколько дней до пункции, он способствует окончательному созреванию яйцеклеток, которые могут быть успешно оплодотворены в лаборатории. Вводимый препарат должен имитировать (или стимулировать) процессы, происходящие в естественном цикле женщины, когда перед овуляцией происходит пиковый выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ). Для этого используется один их двух препаратов — ХГЧ или агонисты ГнРГ. ХГЧ несёт больше рисков развития СГЯ, так как он дольше распадается в организме, продолжая воздействовать на организм после забора яйцеклеток. Поэтому донорам нужно следить за самочувствием не только во время программы, но и после неё.
Часто ли ХГЧ используют в донорских протоколах?
Светлана Мурашко:
Если донору назначают длинный протокол стимуляции, то в качестве триггера мы можем использовать только препарат ХГЧ. Но это нечастый случай. Обычно длинные протоколы нужны женщинам с низким или средним овариальным резервом и плохим ответом на предыдущие стимуляции. Девушек с такими показателями мы стараемся не брать в донорские программы.
Если донор проходит короткий протокол стимуляции, оба триггера возможны. Во время стимуляции врач контролирует рост фолликулов с помощью ультразвукового сканирования. Если мы видим одновременный рост более 15 фолликулов, то вместо стандартного триггера ХГЧ используем триггер - агонист ГнРГ. Он также эффективно приводит к получению зрелых ооцитов, как и ХГЧ, но сводит риск развития СГЯ практически к 0.
Если агонист ГнРГ так же эффективно приводит к получению зрелых ооцитов, почему в некоторых случаях все равно назначают ХГЧ?
Светлана Мурашко:
Это хороший и сложный вопрос.
Как я уже сказала, в длинных протоколах возможен только триггер ХГЧ. Это так, потому что длинный протокол проводится с агонистами ГнРГ, и заменить триггер с ХГЧ на агонист не получится, так как гипофиз уже подавлен.
В коротких протоколах ХГЧ используется, если одновременно зреет меньше 15 фолликулов.
Дело в том, что триггер ХГЧ — это прямой триггер, он активирует те же рецепторы, что и ЛГ, напрямую способствуя созреванию ооцитов.
Триггер агонист ГнРГ — непрямой триггер. Он лишь стимулирует гипофиз выделять ЛГ для запуска созревания ооцитов. При использовании триггера агониста нет возможности строгого контроля за количеством ЛГ, выработанного гипофизом. Также период действия ЛГ на дозревающие ооциты более короткий. Поэтому часть ооцитов может не достигнуть нужной зрелости, и они будут неспособны к оплодотворению.
Если в яичниках зреет меньше 15 фолликулов, потеря каждого ооцита становится ощутимой потерей. Поэтому, чтобы не рисковать, мы используем триггер ХГЧ, который с большей вероятностью даст всем ооцитам дозреть.
Некоторые исследования отмечают, что результаты по качеству зрелых ооцитов, оплодотворению и качеству эмбрионов в целом ниже при использовании триггера агониста. Но также есть исследования, где такой связи не выявлено. Поэтому, если у донора зреет больше 15 фолликулов, мы используем агонист ГнРГ для снижения риска СГЯ.
Что, если у донора растут меньше 10 фолликулов?
Светлана Мурашко:
Если на УЗИ перед стимуляцией мы видим у донора меньше 12–14 антральных фолликулов, мы по возможности стараемся не брать такого донора в программу.
Если такая ситуация происходит уже на этапе стимуляции (антральных фолликулов было больше 14, но не все они отреагировали на стимуляцию и начали расти), то мы продолжаем программу и используем триггер ХГЧ. Если дозировка гормональных препаратов уже была высокой, и мы не сможем ничего поменять при следующей стимуляции, то мы не сможем предлагать донору новые программы. Хотя возможны исключения: если ооцитов будет меньше, чем мы рассчитывали, но их качество будет высоким, и эмбрионы с ними будут хорошо развиваться, мы можем рассмотреть донора в другие программы.
Что, если на УЗИ до стимуляции врач видит у донора много антральных фолликулов, например, больше 30? Риски СГЯ при этом сильно увеличиваются?
Светлана Мурашко:
Риски СГЯ выше для доноров с большим количеством антральных фолликулов, но есть решение. Мы подбираем оптимальную дозу гормональных препаратов и добиваемся того, что не все фолликулы идут в рост.
Дальше мы делаем замену триггера ХГЧ на агонист-ГнРГ. В некоторых случаях после программы проводим медикаментозную профилактику: капельницы, гепарины, Достинекс.
Таким образом снижаем гиперстимуляцию и ее осложнения до 0.
Как минимизировать риски СГЯ в случае конкретного донора/пациентки?
Светлана Мурашко:
Первоначальная стратегия профилактики СГЯ — выявить тех женщин, кто подвержен риску СГЯ и выбрать правильный протокол стимуляции яичников для снижения этого риска.
Доза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) назначается индивидуально, исходя из:
- уровня АМГ,
- количества антральных фолликулов, посчитанных на УЗИ перед программой,
- индекса массы тела.
Для девушек с высоким АМГ, большим количеством антральных фолликулов и низким ИМТ мы назначаем меньшую дозу фолликулостимулирующего гормона. Также они проходят только короткие протоколы стимуляции.
Дальше, если зреет больше 15 фолликулов, для уменьшения риска СГЯ используем триггер агонист-ГнРГ. Также во время стимуляции мы можем корректировать дозу ФСГ. Уменьшив или увеличив её в первые 5 дней стимуляции, мы можем влиять на количество фолликулов, которые пойдут в рост.
Наталья Шпиллер:
Каждой женщине во время стимуляции нужно соблюдать диету: пить 2–3 литра жидкости в день, есть больше белковой пищи. Перед началом стимуляции медицинский координатор даёт донору памятку по питанию и образу жизни на время донорской программы. Соблюдение всех рекомендаций также способствуют снижению риска СГЯ.
Если происходит гиперответ, назначаем медикаментозное лечение: инфузии (капельницы) с волювеном, терапия антГтРг, Достинекс.
Все вышеуказанные процедуры мы проводим бесплатно в нашей клинике, также бесплатно выдаем донорам все лекарства или компенсируем их стоимость. О том, какую ответсвенность мы несем за здоровье донора, читайте в ЭТОМ разделе под вопросом "Что будет со мной, если вдруг в программе или после неё возникнут осложнения?"
Выводы
СГЯ в лёгкой форме встречается примерно в 20%донорских программ, проходит без медикаментозного вмешательства за пару недель после пункции.
Благодаря тщательному отбору доноров и индивидуальному протоколу стимуляции риски развития СГЯ в средней форме менее 1%. Если СГЯ во время стимуляции успел развиться в среднюю форму, медикаментозная терапия позволяет организму быстро восстановиться.
СГЯ в тяжёлой форме — это почти всегда осложнение пациенток ЭКО с собственными яйцеклетками, у которых наступает беременность после переноса эмбриона в одном цикле со стимуляцией. У доноров СГЯ в тяжелой форме в нашей клинике не встречается и вообще это крайне маловероятно.
